Le cellule tumorali, durante la progressione, possono colonizzare il fegato, formando metastasi resistenti alle terapie, incluso l’immunoterapia. La resistenza alle terapie farmacologiche nelle metastasi epatiche è strettamente legata alla scarsa attivazione delle cellule immunitarie presenti nel fegato.
Una nuova strategia di terapia genica
Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) ha sviluppato, in modelli sperimentali, una promettente strategia di terapia genica.
Questa strategia mira a ingegnerizzare in vivo alcune cellule immunitarie del fegato, chiamate macrofagi epatici o cellule di Kupffer, con l’obiettivo di riattivare le loro risposte immunitarie.
Questa innovativa approccio ha dimostrato di prevenire la tossicità sistemica e di trasformare il microambiente tumorale da immunosoppressivo a immunostimolante, portando all’inibizione della crescita delle metastasi.
I risultati pubblicati su Cancer Cell
I risultati di questa ricerca rivoluzionaria sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista “Cancer Cell”.
Lo studio è stato coordinato dal professor Luigi Naldini, direttore del San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget) e professore all’Università Vita-Salute San Raffaele, insieme a Mario Leonardo Squadrito, project leader dell’Unità Targeted Cancer Gene Therapy.
Questi risultati gettano le basi per lo sviluppo clinico di una nuova strategia genica per i pazienti affetti da metastasi al fegato.
Autori chiave dello studio
I primi autori di questo studio pionieristico sono Thomas Kerzel e Giovanna Giacca, che hanno partecipato alla ricerca per il conseguimento del dottorato di ricerca.
La ricerca è stata principalmente sostenuta dal programma “5 per mille” della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dalla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica.
Le sfide delle metastasi epatiche
La presenza di metastasi epatiche, specialmente da tumori gastrointestinali come il carcinoma del colon-retto e l’adenocarcinoma duttale del pancreas, rappresenta un grave fattore prognostico negativo.
Nonostante i progressi nei trattamenti farmacologici, come l’immunoterapia, l’opzione terapeutica più efficace rimane la resezione chirurgica, sebbene non sia applicabile a tutti i pazienti e spesso ottenuta solo con successo parziale.
L’alta incidenza di metastasi epatiche è in parte attribuita al microambiente tumorale immunosoppressivo del fegato, che sopprime le risposte immunitarie protettive e promuove meccanismi favorevoli alla crescita tumorale.
L'approccio della terapia genica
Il team di ricercatori del San Raffaele ha sviluppato una nuova piattaforma di terapia genica basata su vettori lentivirali.
Questa piattaforma permette di ingegnerizzare selettivamente i macrofagi epatici, che svolgono un ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie.
Questi macrofagi, quando sono attratti vicino a un tumore, possono svolgere un ruolo immunosoppressivo, favorendo la crescita del tumore.
Il ruolo dei macrofagi modificati geneticamente
I macrofagi modificati geneticamente rilasciano molecole immunostimolanti, in particolare l’interferone di tipo I (IFNα).
Questa molecola svolge un ruolo fondamentale nel risvegliare il sistema di difesa del nostro corpo, stimolando i linfociti T, che sono in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali.
L’approccio del team consente di riorientare il microambiente tumorale verso una risposta immunitaria attiva.
Tuttavia, i ricercatori hanno notato che alcuni meccanismi nel fegato tendono a sopprimere le risposte immunitarie, anche all’IFNα.
Per affrontare questa sfida, hanno combinato il rilascio di IFNα con un’immunoterapia già utilizzata per altri tumori, basata sul blocco di recettori inibitori dei linfociti, rinforzando ulteriormente la risposta immunitaria contro le metastasi.
Successi terapeutici nei topi di laboratorio
Grazie a un microambiente più favorevole, instaurato dopo l’ingegnerizzazione dei macrofagi, l’immunoterapia ha dimostrato un notevole successo terapeutico nei topi di laboratorio affetti da metastasi epatiche da cancro al colon e al pancreas.
Prospettive future
Sebbene lo studio sia finora limitato a studi sperimentali di laboratorio, i risultati ottenuti dai ricercatori del San Raffaele indicano una possibile rivoluzione nella terapia delle metastasi epatiche.
Questi risultati gettano le basi per lo sviluppo clinico di una nuova strategia di terapia genica per i pazienti affetti da metastasi epatiche.
Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per valutarne la sicurezza e la compatibilità per l’utilizzo negli esseri umani.
In conclusione, questa innovativa ricerca offre nuove speranze per i pazienti con metastasi epatiche, aprendo la strada a trattamenti più efficaci e mirati in futuro.
